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泉源:西南证券医药研讨      公布日期:2018-04-12    阅读量:4696

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投资要点

CAR-T市场销量展望:环球血液瘤远300亿美圆,中国达100亿人民币,实体瘤市场超千亿。我们估计跟着安全性程度的提拔和适应症的拓展,CAR-T疗法无望前移成为血液瘤前哨疗法,环球CAR-T细胞医治血液瘤市场或远300亿美圆,中国市场或达100亿人民币。同时,CAR-T正在实体瘤医治方面一旦有所打破,即无望斩获环球千亿美圆实体瘤市场。

2017年为细胞免疫家当元年,外洋产物上市,CFDA政策落地。2017年,美国FDA核准诺华的Kymriah和吉祥德(Kite)的Yescarta上市。同年11月30日,CFDA公布《医治用生物制品注册受理检察指南(试行)》,指点CDE对中国CAR-T医治药品临床试验申报停止受理,停止2018年4月,12家公司的15个CAR-T产物的临床试验申报得到受理,个中南京传奇曾经得到临床批件。12月22日,《细胞医治产物研讨取评价技术指导原则》正式公布,我们展望前期具有下质量非注册人体实验效果的企业无望正在将来2年内完成临床试验,最快2020年将会有CAR-T产物被核准海内上市。

CAR-T为生物药新贵,家当生机实足,大额投资频现。CAR-T作为新兴的生物技术,有可能完整治愈某些癌症,成为癌症免疫疗法的新力量。CAR-T公司络续挖掘新靶点、研讨通用型疗法,力争降低成本、开辟CAR-T新适应症,得到更大市场份额。吉祥德、新基、辉瑞、强死等传统医药巨子看好CAR-T,经由过程大额投资接踵进入CAR-T范畴,吉祥德119亿美圆收买CAR-T发军公司Kite,新基90亿美圆收买Juno。

中国CAR-T弯道超车,为环球家当核心。停止2018年4月,中国有158个正在Clinicaltrials上注册的实验,以微小差异仅次于美国,排名环球第二,大幅抢先欧洲和日本。中国公司不只正在靶向CD19、CD20的传统CAR-T临床试验中结果不菲,医治新适应症的靶向BCMA、GPC3 CAR-T研发进度也处于环球抢先职位,已成为环球CAR-T家当核心。

投资战略取重点存眷个股:参考临床研究成果及产业化才能,我们重点推荐安科生物(300009)、复星医药(600196)、智飞生物(300122)和金斯瑞生物科技(1548.HK)四家上市公司。

风险提醒:药物研发失利风险、政策转变风险、替换疗法泛起的风险。



1 CAR-T翻开百亿美圆市场,迎十年黄金时代

1.1白血病病愈事业鼓励CAR-T疗法,2017年正式经由过程FDA“安检”


2010年Bill Ludwig 成为宾夕法尼亚大学第一位接管 CAR-T 细胞医治的患者。2011年,宾大正在《新英格兰医学杂志(NEJM)》上宣布了三位受试患者的临床试验研讨效果。2012年6岁的Emily Whitehead作为环球第一个接管实验性细胞疗法的儿童,到场了宾夕法尼亚大学一项CAR-T医治儿童急性淋巴细胞白血病的研讨,事业般得到了重生。现在,五年过去了,本来已无药可治的Emily仍然康健天在世,仿佛成了CAR-T手艺的“代言人”。



Emily接管打针的是诺华事先正在研的CAR-T 产物Kymriah(tisagenlecleucel,CTL019),2017年8月30日,该药物成为FDA核准的尾款基因疗法,也是环球范围内核准的尾款CAR-T疗法,用于医治罹患B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的25岁以下二次或屡次复发患者。别的,2017年4月诺华得到美国FDA发表的Kymriah用于医治复发或难治性(r/r)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的突破性疗法认定。

吉祥德(Kite)的Yescarta(axi-cel,KTE-C19)于2017年10月18日成为FDA核准的第二款CAR-T疗法,用于医治罹患特定范例的大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者,这些患者曾接管了最少两次其他医治但没有泛起减缓,或是疾病泛起复发。西欧区域DLBCL患者数目重大,正在美国,DLBCL的发病率占非霍奇金淋巴瘤的1/3,Yescarta是首款针对该疾病的CAR-T疗法。




1.2 2017年为CAR-T商业化元年,家当将迎来黄金十年

2017年为CAR-T获批元年。现在CAR-T细胞产物的市场渗出率较低,但跟着新适应症的开辟、基于优越的安全性数据前移至抗癌更前哨,我们估计CAR-T家当将迎来十年的高速增进期。

1.2.1 正在研血液瘤适应症环球销量或远300亿美圆

联合Cancer Statistics 2010年到2018年宣布的美国血液瘤年新增患者人数,假定未来十年内新增患者人数仍连续2010到2018年的增进趋向,淋巴瘤、骨髓瘤、白血病的新发增速离别为1%、4%、4%。

参考上市CAR-T Kymriah和Yescarta,单人单次输注用度离别为47.5万美元和37.3万美元。我们综合思索CAR-T的研发、消费、质控、物流本钱,实用患者的数目,现有CAR-T产物的订价,二线疗法的订价,患者岁数和CAR-T疗效,我们以为美国CAR-T均匀单人单次输注用度为35万美金。




因为前20大抗肿瘤药的环球销量是美国销量的1.75倍,以是我们以为环球血液瘤市场是美国市场的1.75倍。根据上述假定,我们估计2027年环球血液瘤CAR-T销售额可达278亿美圆。个中白血病91亿美圆,骨髓瘤58亿美圆,淋巴瘤129亿美圆。具体展望盘算历程请见注释后附表。

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1.2.2 正在研血液瘤适应症中国市场达百亿人民币

以《Cancer Statistics in China 2015》中2015年中国血液瘤新增患者人数为根蒂根基数据,参考美国淋巴瘤、骨髓瘤、白血病新发患者数年增速约1%、4%、4%。

取外洋比拟,中国CAR-T研发本钱低,血液瘤患者人数多,综合思索海内CAR-T的研发、消费、质控、物流本钱,实用患者人数,二线疗法的订价,患者岁数和CAR-T疗效,我们以为海内CAR-T的平均价格为20万人民币。

我们展望2027年CAR-T血液瘤中国市场为100亿人民币,个中白血病38亿人民币,骨髓瘤6亿人民币,淋巴瘤55亿人民币。具体展望盘算历程请见注释后附表。

因为中国CAR-T起步较晚,估计整体上市工夫正在美国以后,但接下来十年毫无疑问会是CAR-T家当的黄金十年。我们估计2020年国产CAR-T会上市贩卖。

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1.3适应症拓展+疗法前移至前哨,CAR-T将掠夺更大市场份额

CAR-T是肿瘤免疫疗法将来的发展趋势。血液瘤市场容量不容小觑,若是正在保持减缓率的基础上,进一步进步安全性程度,CAR-T将无望提至更前哨,掠夺更大的血液瘤市场份额。

环球一流CAR-T研发药企正在手艺打破立异和扩大市场规模上皆制订了一系列企图:

正在手艺打破立异方面:研发药企积极探索新靶点、适应症、共刺激域(CD28/4-1BB)和病毒转染手艺(逆转录病毒转染/缓病毒转染),研发二代、三代CAR-T;

正在扩大市场规模方面:拓荒外洋市场,展开二/三线医治血液瘤临床试验等。

迄今最长CAR-T医治随访数据支撑CAR-T提至更前哨

2018年1月,留念斯隆·凯特琳癌症研究中心(MSKCC)正在《新英格兰医学杂志(NEJM)》上表露了最新研究成果:应用19-28zCAR-T对53名成人难治性复发性B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者停止了临床试验,并停止了为期五年半的随访,效果显现完整减缓率为83%,中位生计期12.9个月。

更主要的是,医治前疾病负荷较轻(非常增生的原始细胞<5%)的患者中,CAR-T医治有效率越发明显,中位生计期到达了20.1个月,凌驾1/3(35%)疾病负荷较轻的患者正在被确诊五年以后仍旧存活,那意味着ALL是有可能被治愈的。文章作者Jae Park博士明白示意“CAR-T将来无望成为一线疗法,而不是历经失利最初的期望。”

探究靶点上的手艺打破是CAR-T扩大适应症的最重要身分

现在,医治血液瘤的靶点最少有16个,个中CD19、BCMA、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD123、CD138、Lewis Y是临床试验中的常用靶点。



1.3.1 俊彦靶点CD19成绩斐然,尚有成少空间

CD19作为现在医治血液瘤最成熟的靶点,深受海内外药企的喜爱。现在两款获批CAR-T皆为CD19靶点,诺华、Gilead(Kite)、CELG(Juno)、Cellectis等环球细胞医治龙头公司皆结构了CD19 CAR-T管线。停止2017年7月,中国正在ClinicalTrials注册了121个CAR-T临床试验,个中57个是以CD19为靶点。



新型CD19 CAR-T潜力伟大:药效提拔、本钱低落。大量临床试验数据显现CD19 CAR-T细胞医治急性白血病及淋巴瘤有很强疗效,减轻不良反应是将来普遍运用CD19 CAR-T细胞的要害。为加强有效性、包管安全性、低落生产成本,CD19 CAR-T现在正阅历一系列改进和晋级:

第二代CD19 CAR-T将越发平安。到场自尽开关,掌握肿瘤微情况中T细胞浓度,防备CAR-T连续感化下发生细胞因子开释综合征。

第三代CD19 CAR-T将具有更强的特异性。经由过程结合刺激等设施,处理异质性题目,进步CAR-T对肿瘤细胞的肿瘤辨认度。

第四代CD19 CAR-T将可实现自动化批量消费,生产成本将大大低落。经由过程多能干细胞引诱得到通用型CAR-T,以产业级的尺度停止提早制备,而且不受患者本身T细胞质量的影响。



1.3.2 多发性骨髓瘤空缺市场吸引CAR-T巨子追捧BCMA靶点

多发性骨髓瘤(MM)属于第二常见的恶性血液肿瘤。现在MM照样一种根基没法治愈的疾病,只能延伸患者的生计期,而CD19靶点却险些不在MM肿瘤细胞上表达。此时BCMA靶点作为一种极其主要的B细胞生物标记物,它的RNA只正在多发性骨髓瘤细胞中高度表达,因而BCMA是一个非常重要的免疫疗法靶点。

近期,以BCMA为靶点的CAR-T疗法报导出一系列可喜的数据,使得BCMA CAR-T霎时成为核心。BCMA靶点的数据显示优秀,其医治适应症取CD19差别,且现在还没有靶向BCMA的CAR-T疗法得到FDA审批,吸引了浩瀚公司发掘那一空缺市场。



BCMA CAR-T开端研讨获可喜结果

以CD19靶点为根蒂根基的CAR-T 三巨子——诺华、吉祥德(Kite)、CELG(Juno),曾经最先了BCMA靶点的研发,并纷纭进入了I期临床。新晋黑马Bluebird、Poseida皆正在发力BCMA靶点。中国的南京传奇也跻身环球顶尖手艺行列,以BCMA为靶点的CAR-T疗法已获CFDA新药研讨申请受理,并获强生首付款3.5亿美圆配合研发及开辟环球市场。



1.4 CAR-T无望实现手艺打破,或斩获千亿美圆实体瘤市场

考虑到CAR-T靶点对应的实体瘤适应症普遍,且可取化疗手术等传统疗法联合运用防备肿瘤的复发取转移。一旦CAR-T医治实体瘤在技术上有所打破,即无望斩获千亿美圆实体瘤市场。诺华和 Gilead(Kite)正在研讨实体瘤CAR-T,一些始创公司好比比利时的 Celyad 和休斯敦的 Bellicum Pharmaceuticals 也正在研讨实体瘤CAR-T。Celyad正在停止结肠直肠癌CAR-T实验,Bellicum正在进行胰腺肿瘤CAR-T实验,估计2018年会有开端效果。因为CAR-T正在医治实体瘤方面借存在肯定的手艺镣铐,估计不会很快正在临床上运用。

1.4.1 CAR-T医治实体瘤实用靶点品种浩瀚

停止现在为止,临床正在研的CAR-T项目触及靶点最少45个,个中针对实体瘤的靶点约为33个(局部靶点取血液瘤重合)。重要实体瘤靶点有磷脂酰肌醇卵白聚糖(GPC3),间皮素(mesothelin),表皮生长因子受体(EGFR),上皮细胞粘附因子(EpCAM)。




1.4.2勤奋限定“脱靶”毒性,实体瘤实验研讨热忱高涨

CAR-T医治实体瘤的难点在于多半实体瘤靶点正在一般组织细胞中也一样存在,很容易泛起“脱靶效应”,学界和生物立异药公司正想法从两个方面限定脱靶毒性:一是靶向构造中,肿瘤微情况部分给药;二是挖掘只要肿瘤细胞具有但正在康健构造中不存在的靶点。

世界各国曾经宣布了很多关于CAR-T细胞医治实体瘤的开端讲演,这些实验借需求更大的样本容量和更长的随访工夫去得到更多实验数据。



正在浩瀚靶点中EGFRvIII被以为是CAR-T医治实体瘤最有希望的靶点,由于该靶点被发明只存在于肿瘤情况中,而且正在胶质母细胞瘤上高度表达,一些靶向EGFRvIII的CAR-T已进入了临床试验阶段。

中国也出现了一批有代表性的临床机构和生物制药公司推动CAR-T医治实体瘤的临床试验。



2 外洋CAR-T产物集中获批风头正衰

2.1 CAR-T三大环球标杆企业合作格式改变


CELG(Juno)、诺华、Gilead(Kite)曾是CAR-T家当的三大巨子。正在早期,由三家有名医学研发机构结合建成的Juno最被资源界看好。首轮融资远两亿美圆,发明了CAR-T生物制药公司的融资神话,其管线研发历程一路领先。但因为其发军正在研药物JCAR015临床试验前后致使五名患者死于脑水肿,Juno于2017年3月正式公布抛却处于临床二期的JCAR015项目,使其落空首批上市的合作时机,失落出CAR-T第一梯队。

CAR-T三巨子现有合作格式:2017年下半年,诺华和Kite的CAR-T产物已经由过程FDA的审批上市,胜利领跑;Juno将重心转移到Liso-cel(JCAR017)和JCARH125(企图展开联用Gamma Secretase抑制剂靶向BCMA CAR-T实验)上,已落空了取诺华、Gilead(Kite)争取市场容量的先发上风,然则Juno手艺积聚照旧深沉,现被Celgene收买。

2.1.1诺华拓展Kymriah适应症,力图翻开新市场

诺华(Norvatis)是首家有CAR-T产物获批的公司,也是第一家用CAR-T停止环球临床试验的公司。2012年诺华取宾夕法尼亚大学(U Penn)协作研发并斥资2000万自建了一所初级细胞医治中央,最先CAR-T医治血液瘤方面的研讨。



具有尾个上市CAR-T产物的公司。2017年8月30日,环球尾个靶向CD19医治25岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)的CAR-T产物经FDA审批正在美正式上市。

潜力正在研靶点浩瀚。诺华具有包孕CTL119、CD19 CAR-T、CTL019在内的靶向CD19的正在研CAR-T产物,和用于医治AML的CD123 CAR-T、医治实体瘤的间皮素CAR-T、医治多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T和医治胶质母细胞瘤的EGFRvIII CAR-T。

具有范围生产能力。诺华正在新泽西的Morris Plains竖立GMP细胞制备工场17000平方米,消费范围近超同程度细胞免疫公司,临床研讨时期共生产凌驾250个批次。

已得到医保支撑。诺华曾经取美国联邦医疗保险和医疗津贴服务中心杀青和谈,联邦医疗保险领取方将掩盖患者一个月之内Kymriah医治用度,详细领取用度按单次打针一个月后结果领取。



诺华正在2017年12月亚特兰大召开的第59届美国血液病学会(ASH)年会上公布了上市CAR-T产物Kymriah医治新适应症r/r DLBCL的实验效果:客观减缓率下、保持减缓才能精彩。从上表中可看出,诺华的那款CAR-T的ORR=53%,CR=40%,而且能够长时间保持减缓(单次输注3个月后ORR=38%,6个月后ORR=37%)。Kymriah具有临时减缓这类下致死率血癌的才能,而且具有相对精彩的安全性。



针对统一适应症r/r DLBCL,诺华的实验数据虽不及Gilead(Kite)获批CAR-T产物Yescarta Zuma-1的延伸实验数据效果,然则往后一旦胜利拓展Kymriah适应症,诺华不只具有美国ALL市场,借将朋分Gilead现有的美国DLBCL市场。临时来看,诺华和Gilead正在NHL市场上必然会泛起间接合作干系。

2.1.2 Gilead(Kite)完美Yescarta,明显延伸患者生计期

Gilead(Kite)取美国国度癌症研究所(NCI)取美国国立卫生研究院(NIH)皆竖立了普遍的合作关系。其重要研发产物有CAR-T取TCR-T两个系列,个中CAR-T细胞成品Yescarta已获批上市。



具有美国尾个医治DLBCL的CAR-T产物。2017年10月18日,诺华CAR-T获批缺乏两个月,Gilead Yescarta作为环球尾个医治r/r DLBCL的CD19 CAR-T产物经FDA审批正在美正式上市。

结合医治或成手艺打破新趋势。Kite Pharma取罗氏和谈协作,应用罗氏的PD-L1抑制剂atezolizumab加强KTE-C19的活性,以得到更好的医治结果。

医治结果展现,口碑优越。Yescarta自10月份获批上市缺乏两月,美国已有6位DLBCL晚期患者接管CAR-T自体T细胞输注医治,现在正在进行有效性视察已泛起严峻不良反应。据受权配发Yescarta的18家美国病院统计,期待CAR-T医治的患者已有200余位。



ZUMA-1的临时随访数据证明Yescarta的疗效显著(ORR=82%,CR=58%)且连续减缓时间长(单次打针一年后ORR=42%,PFS=15.4个月)。这些正在传统医治下只能生存6个月的DLBCL晚期患者,正在接管Yescarta医治一年后仍有一半以上患者存活,中位生计期估计15.4个月。

2.1.3 Liso-cel为潜伏Best in Class,或助新基(Juno)走出失利阴霾


Juno Therapeutics, Inc是一家重要研发CAR-T和TCR-T细胞疗法的小型生物制药公司,本细胞疗法三巨子之一(JCAR015短命之前)。正在该范畴,CELG(Juno)屡次开辟出具有颠覆性的立异药物,现在发军正在研药物Liso-cel(JCAR017)无望依附卓着的安全性成为潜伏best-in-class,以90亿美圆价钱被Celgene收买。



明星产物JCAR017临床数据出挑。单次输注3个月后,15名接纳下剂量JCAR017医治的患者中,11名完整减缓(CR=74%),安全性获得很大改进。JCAR017已得到美国食物和药物管理局(FDA)授与医治r/r侵袭性大B细胞NHL的突破性药物资历,同时该药也被欧洲药品管理局(EMA)授与医治r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)PRIME资历。

同研发和临床机构亲切协作:1)同临床机构协作:Juno自建立伊始就是媒体和资本市场的骄子,被以为是肿瘤免疫疗法的领跑者,和着名的留念斯隆-凯特林癌症研究中心、弗雷德?哈金森癌症研究中心和西雅图儿童医院三家机构均有协作。明星药物JCAR017正在八家研讨机构/病院/大学均设有临床试验点,针对NHL患者展开多中央实行;2)同研发机构协作:取CELG,FATE和EDIT均竖立了合作关系。2016年4月,Juno取药明康德建立药明巨诺,协作开辟CAR-T手艺,借助药明康德的研发平台和中国市场,无望打造中国抢先的细胞医治公司;3)2018年1月,以90亿美圆价钱被Celgene收买,那是CAR-T行业中继Gilead收买Kite后又一大额并购事宜。



Juno和Celgene协作的多中央1期临床试验,测试了Liso-cel(JCAR017)的安全性、药代动力学和抗肿瘤结果。传统疗法医治下安全性风险极高、预后极差的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者,接管CAR-T疗法单次打针3个月后ORR=74%,CR=68%。下剂量中心组的安全性数据特别出众,无细胞因子散布综合征病例,打针6个月后14名患者中仅一名受试患者泛起神经毒性不良反应。

Liso-cel最新的安全性和耐受性数据展现了JCAR017潜伏同类最好(best-in-class)的潜力。该药已得到了美国食物和药物管理局(FDA)授与医治r/r侵袭性大B细胞NHL的突破性疗法认证,同时也被欧洲药品管理局(EMA)授与医治r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)PRIME资历。

2.2新适应症成CAR-T新秀决战场—Bluebird和南京传奇

跟着临床数据逐渐表露,BCMA靶点成为近期CAR-T研发最大亮点。

Bluebird和南京传奇的合作格式:新基以一线疗法和三线疗法占有折半以上MM市场,2013年投资Bluebird CAR-T产物逾十亿美圆。强死具有MM的一、四线疗法药物,2017年12月以3.5亿美圆首期付款联袂南京传奇正在环球范围内开辟、贩卖南京传奇正在研新药LCAR-B38M。至此,强死、南京传奇和新基、Bluebird正在环球争取MM市场的序幕正式拉开。有强生和新基的加持,我们估计将来Bluebird的bb2121、bb21217和南京传奇的LCAR-B38M将成为CAR-T医治MM的发军产物。

我们展望Bluebird bb2121用于四线医治MM最快正在2020年上市。固然2017年年底南京传奇的LCAR-B38M的临床试验申请才获CDE受理,然则公司前期积聚了大量优良临床试验数据(ORR=98%),研发周期无望收缩。思索中美受试患者招募效力的差别,我们估计南京传奇无望最快于2020年完成确认性临床试验并获批海内上市。正在强死的助推下,LCAR-B38M将无望正在MM环球市场占有抢先上风。

Bluebird Bio是一家位于美国麻省的生物制药公司。2015 年 6 月,Bluebirdbio 取 Celgene 最先了正在三年期内专注于开发以 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 为靶点的产物候选物的协作研发。现在的Bluebird曾经占有了BCMA CAR-T研发范畴的指导职位。

实验企图:提线+增强疗效。我们估计Bluebird将正在2018年完成bb2121一期实验,展开bb2121四线医治MM的二期实验和三线医治MM的一期实验。2018年还将继承推动bb21217一期临床试验。



特征靶点CAR-T,无望首批进入MM市场。现在,CD19 CAR-T的适应症包孕B细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤,然则对多发性骨髓瘤的医治结果却不明显。海内外细胞免疫公司的资本重要集中正在CD19靶点的研讨上,市场上还没有有用医治MM的CAR-T。但是BCMA是医治MM的幻想靶点,Bluebird正在该范畴处于国际一流程度,无望首批进入MM市场。

实验数据遭到普遍存眷和承认。bb2121依附优秀的一期有效性和安全性数据,得到了美国FDA发表的突破性疗法认定和欧洲药品管理局(EMA)授与的PRIME资历。

基于奇特CAR-T组织,具有精彩的安全性。bb2121全部临床试验中,没有泛起剂量限制性毒性。



若是现阶段末线受试患者招募顺遂,BLUE将实现2018年的实验企图:展开bb2121三线医治。2018年的实验企图对bb2121实验的安全性而言是一个伟大的应战,那也表现了BLUE对现有实验结果和研发制造历程的自信心。

2.3 异体回输CAR-T或异军突起占有手艺高地

Cellectis 经由过程应用公司专有的Talen 基因编纂技术开发同种异体CAR-T,间接未来源于非患者供体的 T 细胞停止革新用于多个患者的医治。该要领取自体移植 (autologous) 要领差别,自体回输CAR-T是革新患者的T细胞用于患者本身肿瘤的医治,包孕诺华、Gilead(Kite) 和 CELG(Juno) 在内的 CAR-T 行业第一梯队均接纳的是自体移植要领。若这一手艺获得普遍的开辟和运用,CAR-T范畴将迎来伟大厘革。

自体移植取异体移植CAR-T合作格式:

若异体CAR-T研发胜利,抽取一份康健捐赠者的T细胞,便可制备500份CAR-T成品,本钱将极大水平低落,单例医治价钱能够下落到 5-10 万美金,消费效力也会大幅提拔,CAR-T 疗法范畴也将迎来厘革。

我们展望正在白血病范畴异体CAR-T时机取应战并存。正在CAR-T研发范畴,通用型CAR-T技术壁垒下,少数几个研发通用型CAR-T的公司(如Endocyte)正在手艺和审批进度上皆不足以取Cellectis合作。但异体CAR-T若想正在白血病市场上克服诺华,借需战胜严峻的不良副作用,以现有的产物安全性目标来看,我们估计完美异体CAR-T将是一个临时的历程。



Cellectis正在2017年12月ASH大会宣布了UCART19医治儿童ALL一期实验的最新临床效果:有效性数据优越CR=83%,然则UCART19存在很大的安全性风险:71%的受试患者发作了细胞因子开释综合征,一人正在打针15天后死于神经毒性不良反应。Cellectis的UCART38一期实验也泛起两位患者正在打针后殒命,然则UCART19和UCART38实验中三位患者皆不是死于移植抗宿主病,阐明:1)到现在为止同种异体T细胞移植手艺是具有可行性的;2)Cellectis还要完美1期实验,肯定最适剂量,进步实验安全性目标。

综合分析UCART38和UCART19一期实验安全性和有效性数据,正在医治儿童ALL那一适应症上,Cellectis距其竞争对手诺华另有很大差异,然则 Cellectis 异体 CAR-T 疗法消费更快、泉源更广、本钱更低。UCART作为细胞免疫家当异体手艺的打破,远景仍旧非常灼烁。

3 中国CAR-T进入黄金时代:政策厘革+手艺打破

3.1中国政策瓶颈已无,行业迎来更生


2009年国家卫生部公布一系列政策,免疫细胞疗法被列入第三类医疗手艺加以范例,2011年、2012年被归入国家重点支撑和生长家当。然则正在2016年5月,果魏则西事宜周全叫停,同年12月《细胞成品研讨取评价技术指导原则(征求意见稿)》公布,CFDA加速了生物细胞类成品革新的程序。至2017年11月,正在《医治用生物制品注册受理检察指南(试行)》的指点下,中国CAR-T医治药品临床试验申报最先受理,海内CAR-T公司临床进度比赛正式最先。



2017年12月22日,《细胞医治产物研讨取评价技术指导原则》正式公布。指点原则稀奇对安全性研讨、致瘤性/致癌性研讨、质量掌握、生产过程等事项做出了注释及要求,彰显CFDA关于细胞医治安全性的谨慎立场。

《细胞医治产物研讨取评价技术指导原则》实验要求取美国FDA相似,兼具中国现阶段特性,极大利好正在研项目:1)临床试验设想取美国FDA政策类似:解读中第14条示意细胞医治临床试验设想取传统临床试验差别,可分为晚期临床试验阶段和确证性临床试验阶段,那将极大削减临床试验所需工夫;2)联合中国实际情况:解读中第12、13条示意能够有条件天免去非临床试验、接管非注册临床试验数据,那将极大减速我国细胞医治产物的上市程序。由于现在中国许多正在研细胞医治项目为已展开人体实行的非注册临床试验,若是临床数据能够被有条件采用,并宽免局部非临床试验,那将大大提早海内正在研细胞医治产物的上市日程。

此次政策的重要获益项目包孕干细胞医治、免疫细胞医治和基因编纂。现在,CAR-T细胞医治正在中国的临床研讨数量居环球第二,作为中国取国际差异最小的生物技术之一,我们估计CAR-T项目正在此政策中获益最多。

3.2首批临床试验获受理,CAR-T将迎来新药研讨申请获批潮




海内CAR-T成品迎来新药研讨申请获批潮。《医治用生物制品注册受理检察指南(试行)》11月尾公布,一个多月内五个CAR-T药品接踵得到了新药研讨申请审批受理。2017年12月11日,金斯瑞子公司南京传奇靶向BCMA新药研讨申请获CDE受理,成为海内首个获受理的CAR-T项目;停止2018年4月2日,银河生物、恒润达生、科济生物、博死吉安科、明散生物、优卡迪生物、艺妙 医疗等11家公司的14个靶向CD19新药研讨申请也接踵得到了CDE受理。

个中,只要金斯瑞一家得到了临床批件,银河生物、恒润达生、科济生物于2018年1月29日拟被归入国度食药监总局CDE官网新的优先审评的名单,并于2018年3月12日获批临床。其他CAR-T成品还没有最先审评或仍处在审评历程傍边。我们展望已展开下质量非注册人体实验的企业无望正在将来2年内完成临床试验,最快2020年将会有CAR-T产物被核准海内上市。

3.3中国CAR-T研讨项目为欧洲两倍,仅次美国位居天下第二

停止2018年4月,正在Clinicaltrials上注册过的中国CAR-T细胞产物的研讨项目共158个,凌驾欧洲两倍,仅次于美国实验项目166个,位居环球第二。



自2016年12月起,CFDA减速生物细胞成品审批政策的落地,以金斯瑞,安科生物,复星医药为代表的中国立异药企业对细胞免疫疗法研发热忱高涨。中国CAR-T正在吸收外洋履历取经验的基础上模拟立异,后发上风显着,近年来飞速生长,研发项目正在质量、数目上跻身国际第一梯队。

2017年12月,强死旗下杨森领取金斯瑞子公司南京传奇3.5亿美圆先期资金,得到正在环球共同开发和推行LCAR-B38M的允许,2018年1月,博死吉安科取德国美天旎签订协作备忘录。我们以为,那只是环球协作合作的最先,将来将有更多此类周全互赢协作开辟正在中国的CAR-T范畴睁开。

4 CAR-T成绩细胞免疫时期传奇


嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T)可以或许正在辨认肿瘤细胞表面抗原的同时激活T细胞增殖和杀伤才能。这类CAR-T细胞能够正在实验室中大量造就,以后回输患者体内以杀灭肿瘤细胞。具有更高的肿瘤免疫特异性,能对肿瘤细胞产生长期的特异性免疫感化。



CAR-T医治流程包孕星散、润饰、扩增、回输、监控五个步调,从提取患者细胞到CAR-T细胞回输进患者体内约莫需求约莫3周阁下:

星散:从癌症病人血液中星散出免疫T细胞。

润饰:用基因工程手艺给T细胞到场一个能辨认肿瘤细胞而且同时激活T细胞的嵌合抗体,即制备CAR-T细胞。

扩增:体外造就,大量扩增CAR-T细胞。

回输:把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。

监控:周密监护病人,掌握不良反应。

4.1过继细胞疗法历经30余年研讨,集大成者CAR-T进入劳绩期

肿瘤免疫医治是指经由过程免疫系统到达匹敌癌症目标的一种生物学医治体式格局,是手术、化疗、放疗以外最有远景的新型肿瘤医治形式。肿瘤免疫疗法的医治目标是为了引发并加强机体的免疫功用,加强肿瘤微情况内的抗肿瘤免疫力,以到达掌握并杀灭肿瘤的感化。

历经30多年的研讨,ACT疗法共阅历了6个代次。免疫细胞按研发时序包孕淋巴因子活化杀伤细胞(lymphokine activated killer cells,LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)、细胞因子引诱杀伤细胞(cytokine-induced killer,CIK)、天然杀伤细胞(natural killer cell,NK)、细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)、树突细胞(dendritic cell,DC)、树突细胞-细胞因子引诱杀伤细胞(dendritic cells-cytokine induced killer,DC-CIK)、CAR-T、T细胞抗原受体(T cell receptor, TCR)。



比拟于其他ACT疗法,CAR-T具有高度特异性和亲和力。CAR-T打破了TIL、eTCR的手艺瓶颈,具有很多独占的临床医治优异特质,因而遭到细胞免疫范畴的普遍存眷。



TIL、TCR、CAR存在许多共性,好比三种疗法都是接纳免疫细胞自体回输,正式医治前皆需求去除淋巴细胞,医治历程中都不需要做干细胞衍生。然则,CAR-T细胞正在临床医治上的上风能够从取TIL和TCR的差异性显示出来:

CAR-T细胞不受MHC限定,临床运用首选


TIL和TCR需求特定的重要构造相容性复合体(MHC)取患者的免疫范例婚配,因而该疗法正在临床应用上遭到一定程度的限定。CAR-T战胜了MHC限制性,从而更有效地杀伤具有抗原特异性的肿瘤细胞,更合适临床研讨取运用。同时,因为不依赖MHC份子,削减了因为肿瘤低落MHC份子表达而形成的免疫逃逸。

CAR-T细胞运用剂量比TIL、TCR下落2-3个数量级,造就工夫大幅收缩

因为CA R-T细胞医治靶点明白,具有高度辨认肿瘤表面抗原的特异性,同时战胜了MHC限制性,从而正在一样的医治结果下,单次输注只需求1000万-1亿的细胞数目,远远少于TCR10亿-100亿/TIL100亿-1500亿的细胞输注量。一致医治结果下将T细胞体外培养周期收缩至2周,大幅勤俭了工夫本钱。

CAR-T细胞兼具高速扩增性和存续持久性

床数据注解T细胞的扩增取持续期是CAR-T医治中得到肿瘤有用消灭的关键因素。回输的T细胞有扩增才能,可以或许连续存在,而且对肿瘤细胞具有影象性。

正在癌症医治范畴,CAR-T曾经获得注视结果而且另有很大上升空间

CAR-T细胞疗法的新靶点、新适应症借正在络续拓展中,正在战胜不良反应和医治实体瘤方面也曾经有了新希望。

4.2 CAR-T细胞疗法从第一代到第三代的奔腾

1989年,以色列Zelig Eshhar传授正在PNAS上开创性天将辨认肿瘤相干抗原(TAA)的抗体用基因工程的要领人为地表达正在T细胞外面,使得T细胞得到两个新的特性:第一是不受MHC限定,第二是T细胞具有相似抗体辨认抗原的才能。30年来CAR-T经由三代演进:第一代只要T细胞刺激因子,没有共刺激因子;第二代只要单个共刺激因子;第三代则具有两个共刺激因子,对CAR的有效性有明显进步。



第一代CAR由辨认肿瘤表面抗原的单链抗体(single chain fragment variable,scFv)和免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs,ITAM,一般为CD3-ζ和FcεRIγ)构成。晚期的实行证实了CAR-T的可行性,但是第一代CAR只能引发长久的T细胞增殖和较低的细胞因子排泄,不克不及供应长时间的T细胞扩增旌旗灯号和连续的体内抗肿瘤效应。遵照T细胞活化的单旌旗灯号学说,T细胞的激活和增殖需求共刺激旌旗灯号;第二代、第三代CAR引入了共刺激份子旌旗灯号序列(costimulatory molecule,CM),旨在进步T细胞的细胞毒活性、增殖性取存活工夫,增进细胞因子的开释。

5 CAR-T储运、消费、产业化形式初具雏形

作为一种高端定制细胞疗法,CAR-T的手艺门槛不只存在于研发阶段,对消费存储和临床运用也有极高的要求。只要包管下质量的消费运输和临床运用,才气使癌症患者得到最好医治,CAR-T公司才气将手艺转化成企业利润。

5.1以确保CAR-T产品质量为中心,范例生产工艺及存储运输

因为短期内尚没法制备通用型CAR-T,已获批的CAR-T都是依靠自体转导的细胞产物,以是每一个患者所需CAR-T成品皆要停止单批次消费,每批次CAR-T成品的消费皆需求从患者T细胞抽取最先。决意那一疗法可否被普遍接管的主要因素包孕CAR-T疗法的安全性、有效性和标准化。制备历程中,血液收集、T细胞星散和获得、病毒制备、CAR-T消费、生存等手艺的标准化要求都邑影响产品质量。

5.1.1细胞成品放行检测——量控检测至关重要

CAR-T车间一样平常包孕消费单位、贮存单位、量控检测单位等,个中最重要的环节就是量控监测。CAR-T细胞单一批次生产成本约1.5万美元,而剖析量控本钱则可高达5万美元,对CAR-T细胞成品剖析量控重要监控五个方面:效价、转染效力、判别、T细胞亚群、安全性。

效价监控:检测T细胞的激活水平。

转染效力监控:检测质粒拷贝数(VCN/cell)和CAR表达程度。

判别:包管CAR-T细胞成品源于患者本身T细胞。

T细胞亚群监控:T细胞也包罗差别亚群,如CD4 T细胞、CD8 T细胞、影象性T细胞等,具有差别的生物学功用。CAR-T的每消费批次皆要检测T细胞亚群构成比例。

安全性监控:重要是盘绕缓病毒载体的安全性考量,也包孕通例的内毒素、支原体和无菌检测。

因为细胞成品是活细胞,必需正在尽量短的时间内完成抽血、星散、激活、转染、扩增、制剂、放行、冷藏、运输和给药,不克不及像传统入口药一样间接正在美国消费后转运到中国,因而中国的CAR-T细胞生产商必需竖立本身的消费质量管理系统,这类需求也催生了海内细胞产业化消费的生长,海内CAR-T细胞产物的药品消费质量管理范例(GMP)认证正在背西欧尺度看齐,很多研发企业曾经制作了相符GMP尺度的细胞制备中央:



5.1.2 CAR-T产业链依靠牢靠的热链物流效劳

从提取T细胞到终究给患者回输自体CAR-T细胞,一般需求3周工夫。T细胞需求先从病院运输到药厂的消费中央,经由基因革新、扩增、质控、质检放行,再把及格的CAR-T细胞运输回病院。

CAR-T是一种活细胞药物,比拟传统药物对全部贮存运输前提提出了更高的要求,不然一旦泛起细胞殒命大概生机低落,不只丧失了医治用度,更延迟了患者的医治机遇,因而热链运输和高温存储正在那一历程中饰演着不可或缺的脚色。同时,因为CAR-T的将来商业模式很可能是一中央掩盖多地区,细胞热链物流便显得更为重要。冷冻储运生命活性物资的中心事情包孕运营保护、装备校准、液氮计量冲注、真空检测、质检品控、运前复检、途中全程监控、数据采集贮存、途中不测管理等等。

外洋CAR-T现有物流体式格局:

1)CryoPort公司专门为生物活性物资供应整套的国际热链物流效劳。诺华、Gilead(Kite)、Bluebird、Bellicum等CAR-T公司纷纭取高温物流公司CryoPort竖立了合作关系;

2)局部CAR-T公司具有内部物流团队,这类自力更生的物流体式格局缺少专业性,终究一般被冷链物流公司吸取整合。

5.2 CAR-T家当利润估计将背少数厂商及病院富集

跟着海内CAR-T成品政策落地和临床试验的有效性开端展示,大量药企以至非药企争相结构,然则因为临床运用CAR-T细胞医治癌症对制备手艺和医疗资本有很高的门槛,以是具有生产能力的厂商和具有医治履历的病院数目将非常有限。

5.2.1 CAR-T为高端C to B定制疗法, 工艺制备难度将进步厂商进入门槛

CAR-T疗法属于手艺导向型C to B高端定制疗法。正在制备方面存在很下的技术壁垒,把握CAR-T生产技术的厂商数目非常有限:

1)每一个患者的CAR-T细胞成品皆要停止单批次消费,厂商要凭据差别患者的适应症和病程停止个性化医治,同时包管细胞成品的安全性、质量及批次稳定性;

2)体外培养杀瘤活性好、增殖才能下具有特异性免疫的自体T细胞,对CAR-T细胞制备的成功率提出了很下的要求;

3)CAR基因经由过程病毒质粒转染整合到T细胞基因中,转染效力会严峻影响CAR-T细胞产品质量,病毒转染手艺难度较大。

5.2.2 渠道资本估计将集中于三级病院

CAR-T细胞疗法的渠道资本将重要集中正在三级甲等医院。供应CAR-T细胞医疗效劳的病院数目受临床运用难度、患者自觉挑选和有限的适应症数目三方面的限定:

从医疗机构动身,手艺门槛下

作为癌症医治的新方法,CAR-T借存在很多诸如神经毒性、细胞因子开释综合征在内的安全性风险,个体病例不良反应高达3-4级,那要求病院对不良反应有较好的监控才能;CAR-T细胞疗法现阶段处于终线医治,实用病人多为病情危急的干细胞移植复发患者,没法守候多个细胞制备周期(一样平常>2周),需求病院供应优秀的医疗资本包管单次医治的成功率。病院方面若要包管下质量的医治程度和监控程度,便需求大量具有专业知识和相干临床履历的大夫,天下可以或许知足这些高技术门槛的优良医疗资本重要集中正在三级甲等医院。

从患者角度动身,喜爱着名病院

果肿瘤疾病致死率极高且医治用度不菲,正在经济才能许可范围内,患者多倾向于前去医疗资源丰富的着名三级甲等医院更受患者喜爱。

5.3 星状双模式并存——中国CAR-T将来商业模式展望

我们展望CAR-T疗法的将来商业化(即消费厂商对癌症中央的供应干系和地理位置)能够存在五种形式。



5.3.1 美国现有CAR-T商业模式——星状形式

星状形式是指由一个消费中央供应医治细胞的供给效劳,接管CAR-T细胞供给的癌症中央呈星状散布在全国范围内。



停止2018年1月,诺华以单一消费中心向天下33家癌症医治中央供应CAR-T成品,吉祥德(Kite)以单一消费中央的情势背天下范围内18家癌症医治中央供应CAR-T细胞供给效劳。癌症中央收集患者的自体T细胞,一切CAR-T细胞皆由消费厂商供给,然后热链输送到癌症中央为病人输注。

5.3.2 海内CAR-T家当估计有两种商业模式并存

停止2018年2月,中国已有151项CAR-T实验正在ClinicalTrials.gov上被报导或注册,实验正在中国各地病院展开,重要是北京(30项)、上海(22项)、广州(20项)和重庆(15项)等天支流病院。像金斯瑞、安科博生吉、复星凯特等企业的正在研产物皆极有希望获批上市,届时海内会出现多家CAR-T细胞消费厂商。

我们预期CAR-T细胞疗法的渠道资本重要散布正在两类病院:一类是三级甲等医院,另外一类是取CAR-T研发机构配合展开临床试验的协作病院。

便第一类而言,它们具有充足的手艺才能,只是短少相干临床履历,正在挑选CAR-T细胞供应商时,除细胞运输成本,同厂商交换手艺题目和治后监控的及时性也将是这类病院的主要考量根据,以是他们正在挑选范围内更倾向于挑选地理位置较近的供应商;便展开临床试验的病院而言,它们曾经具有了运用CAR-T医治手艺临床履历那一上风,因而将成为协作厂商的主要争夺目的,如:安科博生吉和武警安徽总院(同属安徽区域),科济生物和上海市长海病院(同属上海地区)等皆极有可能待获批后联袂协作。

BCMA CAR-T产物为代表的具先发上风的独家种类将呈星状形式

金斯瑞明显先发上风将促使BCMA CAR-T市场成为众占市场。金斯瑞南京传奇的正在研CAR-T产物重要靶向BCMA,和天下一流细胞免疫手艺希望同步,正在海内是独一一家得到CFDA临床试验申请受理的公司。该公司估计将领先于海内其他公司获批首个CAR-T产物,依附先发上风得到市场大部分渠道资本,构成以金斯瑞为单一消费中央的天下范围内星状形式。

CD19 CAR-T产物为代表的热门种类将呈区域性星状形式

海内第一批靶向CD19 CAR-T细胞产物处于统一研发进度。自2016年12月,CFDA公布关于《细胞成品研讨取评价技术指导原则(征求意见稿)》后,中国生物细胞成品政策的革新正在紧锣密鼓的推动,然则政策相对技术发展的滞后性致使多量靶向CD19的CAR-T产物同处于第一批接管临床试验受理的起跑线上。

天下各个区域内将构成自力的星状形式。我们预期第一批CD19 CAR-T将集中上市,届时会显现出稳固的区域性星状商业模式,即以北京、上海、广州、重庆等重要城市为中央将天下划分红多个地区,每一个地区皆由单一的消费厂商供给区域内数家供应CD19 CAR-T医治的医疗服务机构。CD19 CAR-T厂商将为其辐射范围内地区的医疗机构供应医治细胞,医疗机构再将患者体外培养的自体CAR-T细胞运送给血液肿瘤患者。

6 CAR-T家当生机实足,大额投资频现

正在CAR-T研发发域中,处于领先地位的是诺华(Novartis),其进入临床试验阶段的CAR-T产物医治的适应症包孕白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌等。诺华的重要竞争对手为吉祥德(2017年8月28日收买生物技术新贵Kite Pharma)。诺华、Bluebird、Cellectis等公司自立研发CAR-T,除此之外Gilead、Celgene、辉瑞、Servier也经由过程投资进入CAR-T范畴。

6.1 CAR-T过往大额投资频现中国面目面貌




从2012年最先,CAR-T范畴泛起了大量国内外大型制药企业并购、投资的热点事宜。制药巨子的投资目标跟着工夫的推移泛起了转变:

1)CAR-T研发抽芽:2012到2013年,诺华、CELG(Juno)等研发机构挑选取大学或研究院协作展开临床试验,作为首批贸易试水者最先参与细胞疗法研讨;

2)CAR-T崭露锋芒:2014到2015年,辉瑞、新基、Servier等多家制药巨子纷纭投资生物科技公司,进入CAR-T细胞医治范畴;

3)CAR-T家当成熟:2016到2017年,正在那一阶段泛起了已上市或较为成熟的CAR-T产物,大规模的投资、并购事宜越发频仍。正在中国市场需求的驱动下, 海内出现了一批研发手艺一流的CAR-T公司,外洋CAR-T巨子也纷纭联袂中国本土药企力争将成熟CAR-T产物正在中国转化落地。



近期,CAR-T投资、协作取并购事宜越发频仍,数额伟大(大多凌驾1亿美圆)。不只ARCH Venture Partners、Alaska Permanent Fund等基金和医疗范畴投资机构纷纭积极参与新兴生物技术公司的融资运动,大型药企也正在其上风范畴参股或并购潜伏竞争对手。

6.2 CAR-T进入商业化萌芽期,巨子和新兴Biotech协作晋级

医治血液瘤疾病的一、二线中心药物(除专利逾期药物)的重要研发公司赛诺菲、安进、新基、强死、罗氏,和日本武田之间构成明显的合作干系,朋分血液瘤市场份额。因为新药研发消费的奋发流动本钱,而且进一步开辟已掩盖适应症的技术壁垒和经济本钱比拟于拓展新适应症更低,以是一旦有药物胜利获批上市,制药公司会用尽一切办法占有已掩盖适应症的更大市场份额:

1)结构统一疾病差别阶段疗法。Celgene正在医治MM的去那度胺获批后,又推出泊马度胺卡位三线疗法,一举得到MM市场50%以上销售额;

2)络续研发有更好疗效的新药。2011年FDA核准了罗氏的美罗华打针剂作为医治复发性难治性滤泡性淋巴瘤的一线疗法,1202例FL患者的临床试验数据显现,罗氏Gazyva计划的疾病希望或殒命风险取MabThera计划比拟明显低落了34%,2017年11月获FDA 核准用于医治未经医治的滤泡性淋巴瘤患者。





现在把握国际前沿技术的CAR-T生物技术公司多为小型公司。除天下三大药企之一的诺华和已被吉祥德收买的Kite,其他CAR-T前沿公司市值皆正在百亿美圆以下,包孕海内金斯瑞子公司南京传奇在内,这些CAR-T研发公司每每具有尖端手艺和精彩的临床管线,但皆存在研发消费资金欠缺、贩卖推行履历缺乏的题目。

一方面,CAR-T产物正处于导入期,临床表现优越然则缺少资金支撑。另一方面,争取已浏览适应症市场对血液瘤一、二线中心药物药企而言至关重要。综合以上两方面,正在互利共赢的基础上,以传统血液瘤巨子为代表的大型药企或取CAR-T公司杀青协作和谈。这类投资协作也说清楚明了血液瘤范畴传统药巨子对CAR-T医治血液瘤结果有很好的预期。



7 投资战略取重点存眷个股

正在CAR-T细胞霸占肿瘤范畴,重要有以下几品种型:

1)主动同外洋一流立异药公司睁开协作,如药明巨诺(Juno Therapeutics和药明康德合伙公司)、复星凯特(Kite Pharma和复星医药合伙公司)等;

2)海内制药公司经由过程投资参股生物技术公司涉足CAR-T行业,好比安科博生吉(安科生物取博生吉协作子公司);

3)生物技术公司的控股子公司处置CAR-T业务,好比金斯瑞(金斯瑞隶属子公司南京传奇生物);

4)外乡新兴立异创业企业:如恒瑞达生,华道生物。






我们将参考制药企业CAR-T业务的三个方面(资金,核心技术,渠道资本)及主营业务状况,推荐海内CAR-T家当优异标的:

投资

足够资金作为研发保障


一些小型生物公司或刚起步的CAR-T研发公司,若是不靠融资很易保持后续的研发和临床用度。相较而言,经由过程取外洋公司合伙竖立子公司或参股生物技术公司进入CAR-T范畴的海内大型药企,这类公司一样平常营支稳固,投入研发资金薄弱,好比复星医药取CAR-T巨子Kite Pharma共建合伙公司复星凯特,安科生物、金斯瑞、智飞生物也离别参股海内把握CAR-T前沿技术的生物技术公司博生吉、南京传奇、精准生物。

细胞成品重资产:厂房建立取装备设置

因为细胞成品是活细胞,必需正在尽量短的时间内消费出下质量的CAR-T细胞制剂。因而中国的CAR-T细胞生产商必需竖立本身的消费质量管理系统,海内CAR-T细胞产物的药品消费质量管理范例(GMP)认证正在背西欧尺度看齐,复星凯特、安科博生吉、金斯瑞南京传奇曾经离别建成了2000、1000、3900平方米相符GMP尺度的细胞制备中央,安科生物取德国默天旎签订协作备忘录,将有助于进步博死吉安科 CAR-T 细胞手艺的产物研发、消费、质量掌握的程度,进步安科博生吉的产物竞争力。

手艺

专业人才指导CAR-T公司发展方向


CAR-T公司作为手艺导向型公司,需求有临床履历的人卖力CAR-T研发事情,好比智飞精准生物的负责人钱程传授,是第三军医大学病理研究所生物医治研究室主任,临时致力于癌症发作的份子机制及临床运用研讨。安科博生吉董事长杨林传授是美国 Rochester 大学/George Whipple Cancer Lab 癌症生物学专业博士后和MD Anderson Cancer Center 癌症生物学专业博士后,具有CAR-T医治血液瘤及实体瘤多年临床履历。

把握CAR-T核心技术和专利

只要真正把握核心技术,才气正在浩瀚CAR-T公司中脱颖而出。好比智飞生物曾经盘绕相干核心技术申请了10项国度发明专利,并预备申请PCT国际专利。在技术上曾经到达海内抢先、国际一流程度。复星凯特无望将环球最前沿的CAR-T产物Yescarta正在中国转化落地。

特征靶点带来生长时机

CD19固然是医治白血病和淋巴瘤的优良靶点,然则对多发性骨髓瘤无效。市场上研讨CD19靶点的公司许多,金斯瑞南京传奇依附BCMA CAR-T医治多发性骨髓瘤,抢占那一空缺市场,升级环球第一梯队。

渠道资本

临床病院奠基协作根蒂根基


大型药企和很多病院皆有临床合作关系。便展开临床试验的病院而言,它们曾经具有了运用CAR-T医治手艺临床履历,那奠基了正在临床运用中CAR-T公司和临床试验病院后续协作的根蒂根基,如安科博生吉的临床试验病院武警安徽总院、安医大二附院、安徽省立病院,它们将很有可能和安科博生吉正在CAR-T获批上市后继承协作。

7.1 安科生物(300009):精准医疗龙头企业

安科生物是一家以生物医药产业为主的具有自立立异才能的国家级高新技术企业,临时致力于细胞工程、基因工程等生物技术产物的研讨、开辟和核心技术才能的构建。

CAR-T细胞医治手艺抢先

安科参股公司博生吉,由美国 MD 安德森研究中心返国传授杨林指导,致力于肿瘤免疫细胞医治手艺取产物的研发,正在实体瘤的CAR-T细胞医治手艺处于领先地位。公司已胜利开辟出具有国际一流技术水平的CAR-T、CAR-NK 细胞手艺平台,构建了CD19、CD138、CEA、HER-2等多个靶点的CAR,并已证实对多种恶性肿瘤细胞均有优越的杀伤感化。

博生吉的尾个CAR-T细胞医治靶点为CD19,重要医治白血病,已对21例患者展开了科研研讨,减缓率达92%,疗效显著且安全性好;产业化进度靠前,已完成GMP和量控工艺;CD19 CAR-T、CD7 CAR-NK、MUC1 CAR-T等浩瀚产物均将连续申报。我们估计安科生物将成为海内第一批胜利申报CAR-T临床的企业,获批临床试验有助于提拔公司估值。

别的,博死吉通过自立研发的CD19单克隆抗体基因序列,构建了能够特异性天辨认CD19肿瘤抗原份子的新一代CAR,并发明其对套式淋巴瘤细胞具有极强的杀伤才能。现在,博生吉已胜利开辟出基于新型缓病毒体系和非病毒的转座子/转座酶体系的新一代CAR-T手艺,竖立了一流的aAPC手艺和响应的CAR-T细胞制备系统,具有完美的全套CAR-T医治手艺平台,能够为宽大临床单元的临床试验供应手艺包管。

生物制剂产物雄厚

公司的生物制品正在研项目聚乙二醇化重组人生少激素注射液、打针用重组人HER2单克隆抗体和冻干重组人角质细胞生长因子-2均已进入临床III期实验阶段,研发进度海内抢先。别的,公司的聚乙二醇化重组人干扰素α2b注射液也已进入I期临床阶段,且有多款药物处于临床考证或申请审批阶段。

红利展望取投资发起

估计2018-2020年EPS离别为0.53元、0.73元、1.04元,保持“买入”评级。考虑到下半年公司重磅产物生长激素火针消费申报和CAR-T 临床申报无望获批,参考海内立异药企业估值,赐与 2018年65倍PE,目的价34.45元。

风险提醒

生长激素支出增速或低于预期的风险;新产品获批进度或低于预期的风险;CAR-T 研发进度或低于预期的风险;市场估值颠簸风险。

7.2 复星医药(600196):仿创联合,研发行将进入劳绩期

复星医药正在生物制药、医疗康健效劳及医药流通领域皆为海内龙头。

细胞疗法及单抗平台抢先

取Kite Pharma公司协作,建立子公司复星凯特,引进CAR-T医治产物KTE-C19(商品名为Yescarta)及国际前沿CAR-T研发手艺。复星凯特正在周全推动美国Kite Pharma获FDA核准的第一个产物KTE-C19的手艺转移、制备考证等事情,Yescarta将能够成为第一个正在中国实现转化落地获批的外洋细胞医治产物,该产物手艺相对成熟,胜利获批后将为公司代价带来大幅提拔。

复星医药捉住环球医药产业的前沿范畴,如打造天下抢先的生物相似药研发平台、取环球细胞免疫医治前锋Gilead(Kite)协作打造免疫医治家当平台。同时公司注意新药的引进和开辟,子公司复宏汉霖用2000万美元从Kolltan引入新型肿瘤单抗药物KTN0216的开辟权,正在2016年也取韩国AbClon签订和谈,得到新抗体药物知识产权和商业化权益。

医疗康健效劳龙头

正在医疗康健效劳范畴,现在公司控股的病院审定床位3000多张,估计正在三年内将到达1万张。正在医疗装备范畴立异协作研发“达芬奇机器人”,无望正在医疗机器人范畴得到收益流。

参股海内最大医药分销物流公司

正在分销物流范畴,复星医药参股投资的国药控股经由10余年的生长,已成为中国最大的药品生产商、医疗保健产品分销商及抢先的供给链效劳提供商,具有并运营中国最大的药品分销及配送网络。公司已正在这些范畴站稳跟脚,并进入投资回报期。

红利展望取投资发起

估计2018-2020年EPS离别为1.56元、1.82元、2.11元,新产品研发推动和精准医疗结构将无望鞭策公司估值提拔,保持“买入”评级。

风险提醒

药品招标贬价的风险、药品研发进度或低于预期的风险、内涵并购整合或低于预期的风险。

7.3 智飞生物(300122):三联苗+四价 HPV,公司业绩步入发作期间 

智飞生物是我国外乡综合气力最强的民营生物疫苗供应和服务商。主营业务为疫苗、生物制品的研发、消费和贩卖,市场范畴重要为二类疫苗市场。公司正在疫苗产物的宣扬推行上名列疫苗行业前茅,构建了海内同行业范围最大、掩盖最广、深切最终端的疫苗营销网络系统。公司的中心竞争力重要表现为壮大的手艺研发才能、卓着的市场营销才能、优越的品牌影响力和优异的管理才能。

参股重庆精准生物,CAR-T已具有申请临床试验前提

智飞生物持有精准生物5%的股权。由重庆精准生物技术有限公司(精准生物)自立研发、用于医治白血病的CAR-T细胞医治产物正向国家食品药品监督管理总局申请临床试验批件,并无望正在进入大规模临床试验以后2-3年上市。

精准生物首席科学家钱程传授称,现在,他们曾经对肿瘤医治的十几种靶点睁开了研讨,个中CAR-T细胞疗法对B系急性淋巴细胞白血病的减缓率高达91%,首批受试患者有35人,接纳CAR-T细胞停止了试验性医治,个中32名曾经出院,停止现在没有复发。并且公司曾经盘绕相干核心技术申请了10项国度发明专利,并预备申请PCT国际专利。在技术上曾经到达海内抢先、国际一流程度。

四价HPV疫苗已报批签发,2018年放量可期

公司署理的默沙东的4价HPV疫苗,明白了2017年9月至2021年6月的根蒂根基采购企图,个中2017-2021年分别为5.42亿、13.72亿、17.84亿、22.30亿和6.17亿元。考虑到目前国内适龄女性远3亿人,增量900万人,考虑到现在中标价798元/收,3针合计2400元,增量渗出率达30%,约合270万人,范围达65亿元;若存量市场渗出率达 2%,则掩盖600万人,市场规模将超130亿元。即不管是存量市场照样增量市场,四价HPV均为超等重磅产物,2018年放量可期。

署理五价轮状病毒疫苗估计 2018 年上市,公司正在研种类贮备雄厚

公司署理默沙东的五价轮状病毒疫苗已归入优先审评,估计2018年获批上市,将成公司另外一功绩增长点。同时公司自立研发的冻干Hib疫苗、15价肺炎疫苗和冻干人用狂犬疫苗(MRC-5)等产品相 继得到临床批件,公司后续产物梯队贮备雄厚,联合公司的渠道上风,公司疫苗范畴的行业龙头职位稳定。

红利展望取投资发起

我们估计公司2018-2020年归母净利润离别为13.5亿元、20.2亿元和 25.8亿元。公司业绩将来三年将呈发作增进态势,下增进,低估值,保持“买入”评级。

风险提醒

中心产物上市工夫及贩卖范围不及预期;Hib疫苗市场竞争加剧;微卡增速低于预期;CAR-T研发及审批进度不及预期。

7.4 金斯瑞生物科技(1548.HK):CAR-T疗法研发抢先的环球基因分解效劳龙头

金斯瑞生物科技是环球最大的基因分解服务公司。近年来,公司立足于生命科学研发效劳,主动开辟新业务。公司2014年最先参与CAR-T细胞疗法研发,现在BCMA靶点CAR-T药物处于环球抢先职位。2017年12月11日,金斯瑞LCAR-B38M成为首个新药研讨申请获受理的CAR-T成品,而且抢先其他CAR-T产物归入优先审评。2017年12月,强死旗下杨森领取金斯瑞子公司南京传奇3.5亿美圆先期资金辅佐金斯瑞正在环球范围内展开CAR-T产物的研发、贩卖事情。自此,金斯瑞正在CAR-T手艺医治多发性骨髓瘤范畴跻身环球第一梯队,估计LCAR-B38M于2018岁首年月提交美国IND。

CAR-T细胞疗法结果喜人,公司企图2018岁首年月提交美国IND

子公司南京传奇生物科技正在2017年6月美国临床肿瘤学会年会(ASCO)宣布了CAR-T疗法正在多发性骨髓瘤医治上的优秀结果。1)公司正在研CAR-T药物是一款靶向BCMA(B细胞成熟抗原)单特异性CAR-T疗法。BCMA是CD19以外CAR-T中最有希望的靶点之一;2)受试患者71人,三个月后收集了40位患者实验数据,CR=60%,VGPR=30%,PR=3/40,1人已减缓;3)一样主要的是,公司数据显现该疗法有较好的安全性。4)重要竞争对手Bluebird固然入组病人质量(均匀已接管过7种医治计划)及剂量设想方面优于金斯瑞,然则金斯瑞的病人数靠近Bluebird两倍,而且实验效果更好。

生命科学效劳业务保持高速增进,产业酶业务增进迅猛

1)公司重要业务—生命科学效劳业务实现营支5302万美元,毛利3761万美元,同比离别增进19.6%和22.1%。跟着环球医药及生物科技范畴研发经费的不断提高,我们估计公司生命科学效劳业务仍将保持较高速度增进。2)产业酶业务实现营支467万美元,毛利152万美元,同比离别增进235.7%和650.0%。产业酶为公司2014年最先参与的新业务,为公司未来主要发展方向。公司正在菌种构建及培养环节具有研发技术优势,同时2016年收买济南诺能生物51%的股权并扩建消费工场补足生产能力短板。产业酶市场大,我们估计公司将会施展技术优势开辟市场,保持产业酶业务的高速增进。

红利展望取投资发起

鉴于公司得到强死3.5亿美元首付款,能够掩盖公司将来的研发用度收入,估计18/19/20年度净利润离别为41/48/65百万美圆。EPS离别为2.4/2.8/3.8美分(即0.186/0.220/0.299港元)。保持“删持”评级。

风险提醒

汇率颠簸风险;行业合作或致使公司定单数目增速不及预期;CAR-T研发及产业酶项目希望或不及预期。









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