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尾个CAR-T疗法获批之际 《中国肿瘤免疫医治家当图谱》重磅公布

2017-09-04    泉源:火石发明 杨超   

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正在当代肿瘤学百余年进程的三次革命性打破中,变更患者满身天然免疫功用的免疫疗法作为第三次厘革,成为肿瘤免疫医治的发作点。

肿瘤免疫医治行业概略
癌症发病率逐年上升 推动肿瘤医治市场生长

跟着环球生齿络续的增进取老龄化的加剧,肿瘤的发病率和死亡率逐年上升,曾经成为风险人类康健的第一杀手。凭据环球癌症病发和殒命展望数据显现, 2010 年环球癌症病发人数到达 1303 万人,殒命人数约 808 万人,估计到 2050 年,环球癌症病发人数将到达 2702 万人,约有 1750 万人死于癌症。

我国的状况亦是云云,据不完全统计,2012 年我国新增癌症病例约 307 万例,个中约 220 万人死于癌症,估计到 2030 年我国新增癌症病例将到达 500 万人,殒命人数将到达 386万 人。


肿瘤发病率/死亡率的络续降低,鞭策抗肿瘤药物市场络续高速生长。据 IMS 数据显现,2014 年环球用于医治肿瘤的药物用度为 1000 亿美圆,远高于其他疾病的用药开消,成为环球第一大药物市场。

我国抗肿瘤药物市场规模也呈逐年上升趋向,从 2012 年的 603 亿元增进至 2016 年的 1109 亿元,年均复合增长率约为 16.5%,估计 2018 年市场规模可到达 1447 亿元,未来十年的市场空间仍然很大。

免疫医治成为第四大肿瘤医治手艺

自人类初次熟悉肿瘤以来,前后开辟了手术切除、化疗、放疗等医治手腕。然后跟着肿瘤学取免疫学生长的络续深切,盘绕人体免疫系统去医治肿瘤逐渐被接管。2013年《Science》将肿瘤免疫医治评比为年度十大科学打破之首。

正在当代肿瘤学的百余年进程中,前后实现了三次革命性的打破。第一次是细胞毒性化疗药物的发明,改动了肿瘤医治依托手术和放疗的局势;第二次是靶向医治,进步了抗肿瘤药物的医治指数,为精准医疗奠基了根蒂根基;第三次就是变更患者满身天然免疫功用的免疫疗法。


肿瘤免疫医治生长增速

所谓肿瘤免疫医治,是指正在医治历程中间接或直接应用人体免疫系统对肿瘤患者停止有用医治的要领。人类对其的研讨正在阅历了 20 世纪的狂热期和质疑期后,正在 21 世纪逐步进入苏醒期,自 2010 年 FDA 核准尾个医治前列腺癌的肿瘤疫苗 Provenge 后,肿瘤免疫医治生长显着加速。

医治性肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂、过继细胞免疫医治是现在重要手艺分类。个中医治性肿瘤疫苗是发域内较早的运用,环球尾个医治性肿瘤疫苗 Melacine 由 Corixa 公司本研,于 1999 年正在加拿大上市,用于晚期黑色素瘤的医治。而免疫检查点抑制剂是现在发域内运用较成熟的一类。Yervoy 是由百时美施贵宝研发的,于 2011 年正在美国上市的环球尾个免疫检查点抑制剂,用于医治黑色素瘤。往年 8 月 30 日,环球尾个 CAR-T 细胞疗法 Tisagenlecleucel 比估计工夫提早一个月获批。

肿瘤免疫医治市场规模无望打破千亿美圆

跟着重磅产物连续获批上市,肿瘤免疫医治曾经成为环球生物医药界备受注视的新星。据 ClinicalTrial 的统计数据显现,停止 2017 年 8 月,环球共有 1707 例临床免疫医治研讨,个中美国 1017 例,中国大陆注册了 172 例,约占总数的 10.08 %。免疫医治曾经成为肿瘤医治研讨的热点范畴。

根蒂根基研讨日新月异,加上大量临床转化的减速推动,及响应的羁系法例的前进取健全,为行业的生长保驾护航。据 Markets and Markets 的数据展望,环球肿瘤免疫医治市场规模将从 2016 年的 619 亿美圆增进到 2021 年的 1193.9 亿美圆,年复合增长率到达 14.0%。

我国政策趋紧 家当羁系逐渐规范化

2015 年前,海内免疫疗法的临床运用“开着大门,却没有让进”。2015 年 7 月,国度卫计委公布勾销第三类手艺准入审批,此类手艺临床运用和管理的义务主体只由医疗机构负担。

“魏则西事宜”后,国度卫计委医政医管局就范例医疗机构科室管理及医疗手艺临床运用管理做出划定,个中一条就是要求细胞免疫医治必需住手应用于临床医治,仅限于临床研讨。

2016 年 12 月,CFDA 公布了《细胞成品研讨取评价技术指导原则》(征求意见稿),第一次明白细胞免疫医治产物的药物属性。

肿瘤免疫医治家当图谱

我们扫描了海内肿瘤免疫医治范畴的 92 家企业,根据过继细胞免疫医治、免疫检查点抑制剂、个性化肿瘤疫苗的标签分类。


从海内研发企业累计数目剖析,正在阅历了 2015 年相对快速的增进后,企业新增数目趋缓。个中结构过继细胞免疫疗法的企业数目相对其他两个细分范畴较多。

从发域内企业的地区散布剖析,上海是落户企业较多的区域,个中过继细胞免疫疗法的企业较多。西比曼、凶凯基因、科济生物、恒润达生、药明巨诺、中兴凯特等纷纭挑选上海。

除此以外,近年来深圳市以“孔雀企图”鼎力大举引进外洋高层次人材,支撑包孕细胞免疫疗法在内的生物医药产业生长,吸引了一批细胞免疫医治类立异型企业落户深圳。

家当细分范畴

正在肿瘤免疫医治的三种手艺疗法中,医治性肿瘤疫苗获批较早,厥后几款重磅产物纷纭上市。纷争较多的过继细胞免疫疗法也正在往年 8 月 30 日迎来尾个产物。
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免疫检查点单抗
免疫医治将来中心地点

免疫检查点单抗疗法是经由过程调治 T 细胞活性去进步抗肿瘤免疫回响反映的医治要领。现在热门靶点包孕 CTLA-4、PD-1、PD-L1 等,取基因组靶向药物结合用药后,具有可持续的疗效,且中位存活率明显进步。

比拟另两个,免疫检查点抑制剂是现在运用较成熟的范畴,曾经有 6 个产物上市,分别是 CTLA-4 单抗 Yervoy、PD-1 单抗 Opdivo 和 Keytruda,及 PD-L1 单抗 Tecentriq、Bavencio 和 Imfinzi。

目前国内凌驾 20 家企业正在申报免疫检查点单抗候选产物的临床试验,研讨的靶点根基集中正在 PD-1/PD-L1,且申报临床的数目逐年增添。

过继细胞免疫医治
中国曾经跻身CAR-T临床研讨第一梯队

过继细胞免疫医治(ACT)是指经由过程对自体免疫细胞停止体外激活和扩增,然后将其从新输回肿瘤患者体内,并辅以适宜的生长因子,促使其施展杀伤杀死肿瘤细胞的功用。取免疫检查点抑制剂比拟,过继细胞免疫疗法不会发生耐药性,可变更免疫系统更好靶向追踪杀灭肿瘤。

其阅历了五代的生长,从较早的淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK,第一代),到第二代细胞因子引诱的杀伤性细胞(CIK,至第三代肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL),进而是第四代抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL),曾经发展到第五代嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。

2017 年 8 月 30 日,美国 FDA 核准诺华 CAR-T 疗法 Tisagenlecleucel(曾用名 CTL019)上市,用于复发或难治性儿童和年青成人急性淋巴白血病(ALL),使之成为 FDA 核准的第一基因治疗药物。诺华为其订价 47.5 万美元。
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当前,海内大部分企业重要结构正在 CIK 细胞和没有抗原负载的 DC-CIK 范畴。跟着 CAR-T 临床研讨的热度上升,和国度政策支撑,海内愈来愈多的企业最先结构 CAR-T、TCR-T 手艺。

美国事环球展开 CAR-T 细胞疗法临床试验较早的国度,正在 2010 年之前,环球注册的 CAR-T 临床试验根基集中正在美国。到 2012 年最先,中国 301 病院最先注册 CAR-T 临床试验。据 ClinicalTrial.gov 的数据显现,停止往年 8 月,中国注销展开的 CAR-T 临床研讨项目达 110 项,曾经正在数目上凌驾欧洲,仅次于美国,凌驾环球注册总数的 40%,并呈逐年递增趋向。

从海内正在 ClinicalTrial 上注册的临床项目剖析,CD19 是临床研讨中较热门的靶点,占到总数的 26%。展开临床较多的医疗机构重要是第三军医大学西南病院、中国人民解放军总医院 301 病院、上海交通大学医学院隶属病院仁济病院等。

跟着中国跻身 CAR-T 临床研讨第一梯队,我们以为,正在手艺属性和可复制性都较强的 CAR-T 范畴,我国存在弯道超车的可能性。

中国曾经跻身CAR-T生长
基于新抗原的个性化肿瘤疫苗将为研讨迎来暖春

肿瘤疫苗其实不是新概念,好比 HBV 疫苗、HPV 疫苗等,但那都是预防性肿瘤疫苗。医治性肿瘤疫苗的疗效与其远 100% 有效率比拟有天地之别,因为价钱高贵、消费及运用极其庞大,因而该范畴在前几年处于颓势。海内结构该范畴的企业也相对较少。
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现在为止,FDA 仅正在 2010 年核准了一个医治性肿瘤疫苗 Provenge,由 Dendreon 公司本研,用于医治晚期前列腺癌。Provenge 上市第一年销售额达 4.8 亿美圆,然后因为失利的市场推行战略等缘由,销售额最先走低, Dendreon 公司也因而被Valeant公司收买。

往年 1 月,海内的三胞集团以 8.19 亿美圆的价钱将 Dendreon 公司从 Valeant 公司手中收买,成为环球尾个医治前列腺癌肿瘤疫苗的具有者。Provenge 的生不逢辰只能说是经济学上的失利,而其有效性曾经说清楚明了医治性肿瘤疫苗正在肿瘤免疫医治中饰演了主要脚色。

现在,环球有 50 多个医治性肿瘤疫苗正在临床试验阶段,掩盖黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等。往年,肿瘤疫苗的研讨有了可观的希望。Nature 的两篇文章报导了两项基于新抗原的个性化疫苗自力实验的主动临床效果,针对肿瘤突变定制的个性化疫苗,正在黑色素瘤患者医治中得到巨大成就。

个性化肿瘤疫苗取传统的肿瘤疫苗差别,其经由过程发明患者体内特异性表达的肿瘤新抗原,继而个性化激活免疫系统,将肯定意义上实现个性化精准医疗。

关于肿瘤新抗原的观点,事实上,这类肿瘤细胞正在快速发展和增值的历程中泛起的新突变卵白,早在 2013 年便经由过程 NGS 手艺被发明。但此前科学家以为大多数肿瘤新抗原所照顾的突变自己对肿瘤细胞的生长并没有影响,跟着研讨的深切,才发明纵然同种患者身上的突变也不尽雷同,新抗原可作为特异的标记物被免疫细胞辨认。

家当投资数据

据火石发明统计,海内肿瘤免疫医治家当公然表露融资 51 次(包孕 IPO/新三板挂牌),表露总融资金额约 88.37 亿元人民币,均匀单笔融资约 1.73 亿元。单笔过亿元融资 19 笔,超十亿元融资达 3 笔。



从融资阶段剖析,海内肿瘤免疫医治的投融资重要集中正在晚期阶段,2016 年融资数目取上一年比拟有肯定的削减,但单笔融资金额却较 2015 年增添。

从细分范畴得到的融资剖析,免疫检查点单抗和过继细胞免疫医治各表露融资 23 笔,但表露融资金额则相差甚大,离别为 63.65 亿元和 6.83 亿元。

免疫检查点单抗是比年发域内投资热点,但从细分范畴积年融资数目剖析,资源对过继细胞免疫疗法的存眷度逐步进步。资源的助力将进一步推动细胞免疫医治的临床研究进展。

从发域内表露融资金额 TOP 10 的企业剖析,不难发明,海内巨额融资根基集中正在结构免疫检查点抑制剂的企业。其中药明康德不只涉及到免疫检查点单抗的研发,亦取细胞疗法巨子之一的 JUNO 公司协作结构 CAR-T 细胞疗法的研发。

“免疫医治+”将成为将来趋向

早前,肿瘤免疫医治大多作为三大疗法以后才思索的辅佐医治计划,用于保持肿瘤稳固,低落放化疗的副作用。跟着研讨和临床试验的深切,现在临床上大多将免疫疗法结合药物医治,改进患者免疫功用,清晰肿瘤细小残留,延伸总生计期。愈来愈多的临床试验效果证实,免疫医治结合用药取传统药物比拟对肿瘤存活率的进步约达一倍之余。

跟着研讨的希望、手艺的成熟,许多专家以为,“免疫医治+”是将来肿瘤医治的趋向,现在曾经有局部临床试验接纳结合运用多种免疫疗法的计划,比方医治性肿瘤疫苗取免疫检查点单抗联合用药,CAR-T 疗法取免疫检查点单抗联合运用等。将来,合营基因或卵白程度的检测也将深切到场实验,以包管医治的准确性。

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